Зохиогч / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Song Xuezhi 1 аялан тоглолтын өмнө Жинсон 1 – Шинэ 1, 2
【Товчхон】Боросиликат шил нь эмийн үйлдвэрт өргөн хэрэглэгддэг савлагааны материал, уусмалын сав юм.Энэ нь гөлгөр, зэврэлтэнд тэсвэртэй, элэгдэлд тэсвэртэй гэх мэт өндөр эсэргүүцлийн шинж чанартай боловч боросиликатын шилэнд агуулагдах металлын ионууд болон силанолын бүлгүүд нь эмтэй харилцан үйлчилж болно.Өндөр хүчин чадалтай шингэн хроматографийн (HPLC) химийн эмийн шинжилгээнд тарилгын ердийн шил нь боросиликат шил юм.Гурван брэндийн HPLC шилэн савны сул шүлтлэг нэгдэл болох солифенацин сукцинатын тогтвортой байдалд үзүүлэх нөлөөг судалснаар янз бүрийн үйлдвэрлэгчдийн үйлдвэрлэсэн шилэн саванд шүлтлэг эмэнд шингээх чадвартай болохыг тогтоожээ.Шингээлт нь голчлон протонжуулсан амин болон диссоциатив силанолын бүлгийн харилцан үйлчлэлийн үр дүнд үүссэн бөгөөд сукцинат байгаа нь үүнийг дэмжсэн.Давсны хүчил нэмэх нь эмийг шингээх эсвэл органик уусгагчийг зохих хэмжээгээр нэмэх нь шингээлтээс сэргийлнэ.Энэхүү нийтлэлийн зорилго нь эмийн туршилт хийдэг аж ахуйн нэгжүүдэд шүлтлэг эм, шилний харилцан үйлчлэлд анхаарлаа хандуулахыг сануулж, шилэн савны шингээлтийн шинж чанарыг мэдэхгүйгээс үүссэн мэдээллийн хазайлт, хазайлтыг судлах ажлыг бууруулахад оршино. эмийн шинжилгээний үйл явц.
Түлхүүр үг: Солифенацин сукцинат, амин бүлэг, HPLC шилэн сав, шингээх
Сав баглаа боодлын материалын хувьд шил нь гөлгөр, амархан арилдаг, зэврэлтэнд тэсвэртэй байдаг. Зэврэлт, элэгдэлд тэсвэртэй, эзэлхүүний тогтвортой байдал болон бусад давуу талуудтай тул эмийн хэрэглээнд өргөн хэрэглэгддэг.Эмийн шилийг агуулагдах янз бүрийн бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн дагуу натрийн кальцийн шил, боросиликатын шил гэж хуваадаг.Тэдгээрийн дотор шохойн содтой шилэнд 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;Боросиликат шил нь 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O болон K2O, 2%~4% Al2O3 агуулдаг.Боросиликат шил нь ихэнх Na2O болон CaO-ийн оронд B2O3-ийг ашигладаг тул химийн маш сайн эсэргүүцэлтэй байдаг.
Шинжлэх ухааны шинж чанартай учраас шингэн эмийн гол сав болгон сонгосон.Гэсэн хэдий ч бор силикон шил нь өндөр эсэргүүцэлтэй байсан ч эмтэй харьцаж болно. Дараах дөрвөн нийтлэг урвалын механизм байдаг [1]:
1)Ионы солилцоо: Шилэн доторх Na+, K+, Ba2+, Ca2+ нь уусмал дахь H3O+-тай ион солилцоонд орж, солилцсон ион ба эмийн хооронд урвал явагдана;
2) Шилэн уусгах: Фосфат, оксалат, цитратууд, тартратууд нь шилний уусалтыг хурдасгаж, силицид үүсгэдэг.ба Al3+ нь уусмалд ялгардаг;
3) Зэврэлт: Эмийн уусмалд агуулагдах EDTA (EDTA) нь шилэн доторх хоёр буюу гурван валентын ионуудтай нэгдэж болно.
4) Шингээх: Шилэн гадаргуу дээр H+ шингээх чадвартай Si-O холбоо тасарсан.
OH- үүсэх нь эмийн тодорхой бүлгүүдтэй устөрөгчийн холбоо үүсгэж, улмаар эмийг шилэн гадаргуу дээр шингээж авдаг.
Ихэнх химийн бодисууд нь сул үндсэн амины бүлгүүдийг агуулдаг. Өндөр хүчин чадалтай шингэн хроматографи (HPLC) бүхий химийн эмийг шинжлэхэд боросиликат шилээр хийсэн HPLC автомат дээж авах хуруу шилний гадаргуу дээр SiO- байгаа нь протонжуулсан амин бүлэгтэй харилцан үйлчилдэг. , эмийн нягтрал буурах боломжийг олгодог, шинжилгээний үр дүн буруу байх болно, болон лабораторийн OOS (Out of Specification).Энэхүү тайланд сул суурь (pKa нь 8.88[2]) эмийн солифенацин сукцинатыг (бүтцийн томъёог Зураг 1-д үзүүлэв) судалгааны объект болгон ашигласан бөгөөд зах зээл дээрх хэд хэдэн хув боросиликат тарилгын шилний эмийн шинжилгээнд үзүүлэх нөлөөг авч үзсэн болно. шалгаж байна., мөн аналитик үүднээс авч үзвэл ийм эмийг шилэн дээр шингээх шийдлийг олох болно.
1. Туршилтын хэсэг
1.1 Туршилт хийх материал, тоног төхөөрөмж
1.1.1 Тоног төхөөрөмж: Хэт ягаан туяаны мэдрэгч бүхий Agilent өндөр үр ашигтай
Шингэн хроматографи
1.1.2 Туршилтын материал: Solifenacin succinate API-ийг Alembic үйлдвэрлэсэн.
Pharmaceuticals Ltd. (Энэтхэг).Солифенацин стандартыг (99.9% цэвэршилттэй) USP-ээс худалдаж авсан.AR зэрэглэлийн калийн дигидроген фосфат, триэтиламин, фосфорын хүчлийг Хятадын Xilong Technology Co., Ltd-аас худалдаж авсан. Метанол ба ацетонитрилийг (хоёулаа HPLC зэрэг) Sibaiquan Chemical Co., Ltd-ээс худалдаж авсан. Полипропилен (PP) савыг The USScitifen (USScitifen) компаниас худалдаж авсан. , мөн 2 мл-ийн шар өнгийн HPLC шилэн савыг Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd, Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd.-аас худалдаж авсан (A, B, C-г доор ашигласан). шилэн савны янз бүрийн эх үүсвэрийг төлөөлөх).
1.2HPLC шинжилгээний арга
1.2.1 Солифенацин сукцинат ба солифенацин чөлөөт суурь: хроматографийн багана нь phenomenex luna®C18 (2), 4.6 мм × 100 мм, 3 мкм.Фосфатын буфертэй (4.1 г калийн дигидроген фосфатыг жинлэнэ, 2 мл триэтиламиныг жинлэнэ, 1 л хэт цэвэр усанд хийнэ, уусгахын тулд хутгана, фосфорын хүчил (рН-ийг 2.5 болгож тохируулсан) - ацетонитрил-метанол (40:30) ашиглана. хөдөлгөөнт үе шат болгон,
Зураг 1 Солифенацин сукцинатын бүтцийн томъёо
Зураг 2 А, В, С гурван үйлдвэрлэгчийн PP хуруу шилэнд болон шилэн саванд хийсэн солифенацины сукцинатын ижил уусмалын оргил хэсгүүдийн харьцуулалт.
баганын температур 30°C, урсгалын хурд 1.0 мл/мин, тарилгын хэмжээ 50 мл, илрүүлэх долгионы урт 220 нм.
1.2.2 Сукциний хүчлийн дээж: YMC-PACK ODS-A 4.6 мм × 150 мм, 3 мкм багана, 0.03 моль/л фосфатын буфер (фосфорын хүчилтэй рН 3.2-т тохируулсан)-метанол (92:8) хөдөлгөөнт фаз, урсгал болгон ашиглах. хурд 1.0 мл/мин, баганын температур 55 ° C, тарилгын хэмжээ 90 мл.Хроматограммыг 204 нм-д авсан.
1.3 ICP-MS шинжилгээний арга
Уусмал дахь элементүүдийг Agilent 7800 ICP-MS систем ашиглан шинжилсэн бөгөөд шинжилгээний горим нь He горим (4.3мл/мин), RF-ийн хүч 1550Вт, плазмын хийн урсгалын хурд 15л/мин, зөөгч хийн урсгалын хурд юм. 1.07 мл/мин байсан.Манангийн өрөөний температур 2°C, перисталтик насосыг өргөх/тогтворжуулах хурд 0.3/0.1 rpps, дээж тогтворжуулах хугацаа 35 секунд, дээж өргөх хугацаа 45 секунд, цуглуулах гүн 8 мм байв.
Дээж бэлтгэх
Солифенацин сукцинатын уусмал: хэт цэвэр усаар бэлтгэсэн, концентраци нь 0.011 мг/мл.
1.4.2 Сукциний хүчлийн уусмал: хэт цэвэр усаар бэлтгэсэн концентраци 1мг/мл.
1.4.3 Солифенацины уусмал: солифенацины сукцинатыг усанд уусгаж, натрийн карбонат нэмж, уусмалыг өнгөгүй сүүн цагаан өнгөтэй болгосны дараа этил ацетат нэмнэ.Дараа нь этил ацетат давхаргыг салгаж, уусгагчийг ууршуулж, солифенациныг гаргав.Солифенацины инэтанолыг зохих хэмжээгээр уусгана (этанол нь эцсийн уусмалд m 5% -ийг эзэлдэг), дараа нь усаар шингэлж 0.008 мг/мл солифенацины концентрацитай уусмал бэлтгэнэ (солифенацинтай ижил уусмалд агуулагдах солифенацины сукцинатын уусмалаар). төвлөрөл).
Үр дүн ба хэлэлцүүлэг
·········································· ··
2.1 Янз бүрийн брэндийн HPLC хуруу шилэнд шингээх чадвар
Солифенацины сукцинатын ижил усан уусмалыг РР хуруу шилэнд хийж, 3 маркийн автосоригч шилийг ижил орчинд тарьж, үндсэн оргилын оргил цэгийг тэмдэглэв.Зураг 2-ын үр дүнгээс харахад РР шилний оргил хэсэг нь тогтвортой, 44 цагийн дараа бараг өөрчлөгддөггүй. Гурван маркийн шилэн савны 0 цагийн үед оргил цэгүүд нь РР савнаас бага байсан. , мөн хадгалалтын явцад оргил талбай багассаар байна.
Зураг 3 Шилэн хуруу шилэнд болон PP шилэн саванд хадгалагдсан солифенацин, сукциний хүчил, солифенацины усан уусмалын оргил хэсгийн өөрчлөлт
Энэ үзэгдлийг цаашид судлахын тулд солифенацин, сукцинатын хүчил, солифенацины хүчил, сукцинатын усан уусмалыг үйлдвэрлэгч Band PP лонхонд шилэн саванд хийж, оргил талбайн өөрчлөлтийг судлах зорилгоор цаг хугацааны явцад шил, мөн шил
Шилэн саванд хийсэн гурван уусмалыг элементийн шинжилгээнд зориулж Agilent 7800 ICP-MSPlasma масс спектрометр ашиглан индуктив байдлаар холбосон.Зураг 3-ын өгөгдөл нь усан орчинд байгаа inGlass хуруу шилэнд сукцины хүчлийг шингээдэггүй, харин солифенацинЧөлөөт суурь ба солифенацин сукцинатыг шингээж авсныг харуулж байна.Шилэн савнууд нь сукцинатыг шингээдэг.Линацины хэмжээ нь эхний мөчид солифенацин сукцинат ба солифенацин чөлөөт суурийн шилэн саванд байгаа солифенацин чөлөөт суурийн хэмжээнээс илүү хүчтэй байдаг.PP саванд агуулагдах уусмалын оргил талбайн харьцаа тус тус 0.94 ба 0.98 байна.
Силикат шилний гадаргуу нь усыг шингээх чадвартай гэж ерөнхийд нь үздэг бөгөөд зарим ус нь Si4+-тэй OH бүлэг хэлбэрээр нэгдэж силанолын бүлгүүдийг үүсгэдэг. Исэл шилний найрлагад поливалент ионууд бараг хөдөлж чаддаггүй, харин шүлтлэг металл (жишээ нь: Na+) ба шүлтлэг шороон металлын ионууд (Ca2+ гэх мэт) нөхцөл зөвшөөрөгдсөн үед хөдөлж, ялангуяа шүлтлэг металлын ионууд урсахад хялбар, шилэн гадаргуу дээр шингэсэн H+-тэй солилцож, шилний гадаргуу руу шилжиж силанол бүлгүүдийг үүсгэдэг [3-4].Иймээс H+ концентрацийн өсөлт нь шилний гадаргуу дээрх силанолын бүлгийг нэмэгдүүлэхийн тулд ионы солилцоог идэвхжүүлдэг.Хүснэгт 1-ээс харахад уусмал дахь B, Na, Ca-ийн агууламж их, бага хооронд хэлбэлздэг.Эдгээр нь сукциний хүчил, солифенацин сукцинат, солифенацин юм.
дээж B (μг/л) Na(μг/л) Ca(μг/л) Al(μг/л) Si(μг/л) Fe(μг/л)
ус 2150 3260 20 Илрүүлэхгүй 1280 4520
Сукциний хүчлийн уусмал 3380 5570 400 429 1450 139720
Солифенацин Сукцинатын уусмал 2656 5130 380 Илрүүлэхгүй 2250 2010
Солифенацины уусмал 1834 2860 200 Илрүүлэхгүй 2460 Илрүүлэхгүй
Хүснэгт 1 Шилэн саванд 8 хоног хадгалсан солифенацин сукцинат, солифенацин ба сукциний хүчлийн усан уусмалын элементийн концентраци
Үүнээс гадна 24 цагийн турш шилэн саванд хадгалсны дараа шингэний ууссан рН нэмэгдсэнийг Хүснэгт 2-ын өгөгдлөөс харж болно.Энэ үзэгдэл нь дээрх онолтой маш ойрхон байна
Шилэн савны дугаар 71 цагийн турш шилэнд хадгалсны дараа нөхөн сэргээх хурд
(%) PH тохируулсны дараа нөхөн сэргээх хувь
Шил 1 97.07 100.35
Шил 2 98.03 100.87
Шил 3 87.98 101.12
Шилэн 4 96.96 100.82
Шил 5 98.86 100.57
Шил 6 92.52 100.88
Шил 7 96.97 100.76
Шил 8 98.22 101.37
Шил 9 97.78 101.31
Хүснэгт 3 Хүчил нэмсний дараа солифенацин сукцинатын десорбцийн байдал
Шилэн гадаргуу дээрх Si-OH нь рН 2~12 хооронд SiO-[5] болж задрах боломжтой байдаг бол солифенацин хүчиллэг орчинд N үүсдэг. уусмал нь 5.80), хоёр Гидрофиль харилцан үйлчлэлийн ялгаа нь шилэн гадаргуу дээр эмийн шингээлтэд хүргэдэг (Зураг 3), солифенацин нь цаг хугацааны явцад илүү их шингэсэн.
Нэмж дурдахад Бэкон, Раггон [6] нар мөн төвийг сахисан уусмалд карбоксил бүлэгтэй харьцуулахад гидроксил бүлэгтэй гидрокси хүчлүүд Давсны уусмалаас исэлдсэн цахиур гаргаж авах боломжтойг олж тогтоосон.Солифенацин сукцинатын молекулын бүтцэд карбоксилатын байрлалтай харьцуулахад гидроксил бүлэг байдаг бөгөөд энэ нь шилэн дээр довтолж, SiO2 ялгарч, шил нь элэгдэлд ордог.Тиймээс сукцины хүчилтэй давс үүссэний дараа усанд солифенацин шингээх нь илүү тод илэрдэг.
2.2 Шингээхээс сэргийлэх арга
Хадгалах хугацаа рН
0 цаг 5.50
24 цаг 6.29
48 цаг 6.24
Шилэн саванд хийсэн солифенацины сукцинатын усан уусмалын рН-ийн өөрчлөлтийг хүснэгт 2
PP хуруу шилэнд солифенацин сукцинатыг шингээж авдаггүй ч уусмалыг PP саванд хадгалах явцад бусад хольцын оргилууд үүсч, хадгалах хугацаа уртасч байгаа нь хольцын оргил цэгийг аажмаар нэмэгдүүлж, гол оргилыг илрүүлэхэд саад учруулдаг. .
Тиймээс шил шингээхээс сэргийлж чадах аргыг судлах шаардлагатай.
1.5 мл солифенацин сукцинатын усан уусмалыг шилэн саванд хийнэ.Уусмалд 71 цагийн турш байрлуулсны дараа нөхөн сэргээх түвшин бага байв.0.1M давсны хүчил нэмж, рН-ийг 2.3 орчим болгон тохируулна уу. Хүснэгт 3-ын өгөгдлөөс харахад нөхөн сэргээх хурд нь бүгд хэвийн хэмжээнд буцаж ирсэн нь шингээлтийн хадгалалтын урвалыг бага рН-д дарангуйлж болохыг харуулж байна.
Өөр нэг арга бол органик уусгагч нэмэх замаар шингээлтийг багасгах явдал юм.10%, 20%, 30%, 50% метанол, этанол, изопропанол, ацетонитрилийг 0.01 мг/мл концентрацитай Solifenacin succinate шингэнд бэлтгэсэн.Дээрх уусмалуудыг шилэн саванд болон РР саванд тус тус хийсэн.Өрөөний температурт Түүний тогтвортой байдлыг судалсан нь харуулж байна.Хэт бага органик уусгагч шингээхээс сэргийлж чадахгүй, харин органик уусгагч хэт их уусгах нь уусгагчийн нөлөөгөөр үндсэн оргилын хэвийн бус оргил хэлбэрт хүргэдэг болохыг судалгаагаар тогтоожээ.Сукциний хүчлийг үр дүнтэй урьдчилан сэргийлэхийн тулд зөвхөн дунд зэргийн органик уусгагч нэмж болно Солифенациныг шилэнд шингээж, 50% метанол эсвэл этанол эсвэл 30% ~ 50% ацетонитрил нэмснээр эм ба хуруу шилний гадаргуу хоорондын сул харилцан үйлчлэлийг даван туулж чадна.
PP шил Шилэн шил Шилэн шил Шилэн шил Шилэн шил
Хадгалах хугацаа 0 цаг 0 цаг 9.5 цаг 17 цаг 48 цаг
30% ацетонитрил 823.6 822.5 822 822.6 823.6
50% ацетонитрил 822.1 826.6 828.9 830.9 838.5
30% изопропанол 829.2 823.1 821.2 820 806.9
50% этанол 828.6 825.6 831.4 832.7 830.4
50% метанол 835.8 825 825.6 825.8 823.1
Хүснэгт 4 Шилэн савны шингээлтэд янз бүрийн органик уусгагчийн нөлөө
Солифенацин сукцинатыг уусмалд хадгалах нь дээр.Хүснэгт 4 тоо
Солифенацин сукцинатыг шилэн саванд хадгалахдаа хэрэглэнэ
Дээрх жишээний органик уусгагчийн уусмалыг шингэлсний дараа сукцинатыг шилэн саванд хийнэ.48 цагийн дотор линацины хамгийн их хэмжээ нь PP хуруу шилний 0 цагийн хамгийн их талбайтай ижил байна.0.98-1.02 хооронд өгөгдөл тогтвортой байна.
3.0 дүгнэлт:
Сукцины хүчлийн сул суурьтай нэгдлүүдийн янз бүрийн брэндийн шилэн савнууд Солифенацин нь янз бүрийн түвшний шингээлтийг бий болгодог бөгөөд шингээлт нь голчлон протонжуулсан амины бүлгүүдийн чөлөөт силанолын бүлгүүдийн харилцан үйлчлэлийн үр дүнд үүсдэг.Тиймээс энэ нийтлэл нь эмийн туршилт хийдэг компаниудад шингэн хадгалах, шинжлэх явцад эмийн алдагдалд анхаарлаа хандуулж, тохирох шингэрүүлэгч рН эсвэл тохирох шингэрүүлэгчийн рН-ийг урьдчилан судалж болохыг сануулж байна.Жишээлбэл, органик уусгагч нь үндсэн эм болон шилний харилцан үйлчлэлээс зайлсхийхийн тулд эмийн шинжилгээ хийх явцад мэдээллийн гажуудал, мөрдөн байцаалтын явцад үүсэх гажуудлыг багасгахын тулд.
[1] Нема С, Людвиг ЖД.Эмийн тунгийн хэлбэрүүд - парентерал эм: 3-р боть: дүрэм журам, баталгаажуулалт ба ирээдүй.3-р хэвлэл.Crc Press; 2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] Эль-Шами TM.K2O-CaO-MgO-SiO2 шилний химийн бат бөх чанар, Phys Chem Glass 1973;14:1–5.
[4] Эль-Шами TM.Силикат шилийг задлах хурдыг тодорхойлох алхам.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. IgG шингээх tovials-д рН ба ионы хүч чадлын нөлөө.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Бэкон ФР, Раггон ФК.Citrateand-ийн шил, цахиурын довтолгоог сурталчлах
Төвийг сахисан уусмал дахь бусад анионууд.JAM
Зураг 4. Шилэн гадаргуу дээрх солифенацины протонжуулсан амин бүлэг ба салангид силанолын бүлгүүдийн харилцан үйлчлэл
Шуудангийн цаг: 2022 оны 5-р сарын 26-ны хооронд